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33. Alergia a otros medicamentos

Dra. Pilar Tornero Molina

Médico especialista en Alergología. Servicio de Alergia del Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid

¿Cuáles son los otros medicamentos que pueden producir alergia?

Aunque con mucha menos frecuencia que los antibióticos y los antiinflamatorios, cualquier medicamento podría ser capaz de generar una reacción alérgica, sobre todo aquellos con alto peso molecular, ya que actúan como antígenos completos y pueden estimular directamente el sistema inmunitario (como la insulina y otras hormonas). Sin embargo, la mayoría de fármacos son pequeñas moléculas que tienen poca capacidad para unirse a las proteínas y formar antígenos completos, lo que explicaría la baja frecuencia con la que se producen las reacciones alérgicas a medicamentos. En este capítulo hablaremos de aquellos fármacos que podrían suscitar mayor interés por su amplio uso en la población general, o porque pueden producir reacciones muy graves.

¿Podemos saber por el tipo de reacción qué medicamento la ha producido?

No. Casi todos los medicamentos producen los mismos tipos de reacciones alérgicas. Por ello es muy importante, tras sufrir una reacción, apuntar el nombre del medicamento y los síntomas producidos para poder informar al alergólogo y que éste pueda decidir qué estudio ha de realizar y qué grupo de fármacos debe prohibir.

¿Son los excipientes o aditivos los responsables de las reacciones alérgicas a medicamentos?

Siempre que aparece una reacción alérgica hay que pensar que el responsable del cuadro clínico es el principio activo del fármaco. Sólo de forma muy ocasional, los aditivos podrán ser los causantes de la clínica. En estos casos, generalmente se van a producir los síntomas a través de mecanismos tóxicos, alteraciones enzimáticas o liberación inespecífica de mediadores, y muy rara vez por un mecanismo inmunológico. Los colorantes (tartrazina, amarillo naranja, eritrosina…) y los estabilizantes (metilcelulosa, gelatina, carragenina, pectina…) suelen provocar cuadros de asma, urticaria o anafilaxia. Los sulfitos originan sobre todo asma, y los conservantes y antioxidantes (parabenos, timerosal, benzoatos, cloruro de benzalconio, butilhidroxitolueno…) dan lugar generalmente a cuadros de alergia de contacto.

¿Cómo se manifiesta la alergia a la insulina?

La insulina es un fármaco que se utiliza para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1. La incidencia de reacciones alérgicas a la insulina ha disminuido mucho; en la actualidad es menor del 1%, dado que sólo se emplean insulinas humanas obtenidas por biotecnología, y ya no suelen usarse, como hasta hace pocos años, insulinas procedentes de páncreas bovinos o porcinos. Sin embargo, la alergia a la insulina sigue existiendo, y parece ser debida a las diferencias entre la estructura de la insulina endógena y las biosintéticas. Además, para poder retrasar su absorción y prolongar su acción, a la insulina se le puede añadir protamina o cinc, que también podrían ser, aunque con mucha menos frecuencia, responsables de estas reacciones.

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La insulina puede inducir reacciones alérgicas loca­les, consistentes en pápulas eritematosas pruriginosas en la zona del pinchazo. (Créditos, F. 118)

Actualmente hay en el mercado tres análogos biosintéticos de la insulina: insulina lispro, insulina aspart e insulina glargina. Son insulinas humanas modificadas por la inversión o sustitución de algún aminoácido de la cadena de la insulina, lo que les confiere menor poder inmunológico, y podrían ser buenas alternativas en casos de alergia a la insulina.

La insulina puede inducir reacciones alérgicas locales, consistentes en pápulas eritematosas pruriginosas en la zona del pinchazo. Éstas pueden aparecer de forma inmediata, a causa de un mecanismo de hipersensibilidad tipo I o mediado por IgE; o tardía, y pueden ser de dos tipos: unas, que aparecen a las 4–8 horas, con un pico de mayor intensidad a las 12 horas y duración de tres días, producidas por un mecanismo de hipersensibilidad tipo III
o mediado por inmunocomplejos; y otras, que suelen presentarse a las 12 horas, con un pico a las 24–48 horas, ocasionadas por un mecanismo de hipersensibilidad tipo IV
o mediado por células. Estas últimas rara vez se han atribuido a la insulina, y se han relacionado con el cinc, resinas epoxi o acrilatos contenidos en los preparados. La insulina también puede provocar reacciones generalizadas inmediatas, que pueden cursar con urticaria, angioedema, broncoespasmo o choque (shock), y tardías como exantemas, la enfermedad del suero o la vasculitis leucocitoclástica.

¿Cómo se diagnostica la alergia a la insulina? ¿Qué se debe hacer en estos casos?

En el caso de las reacciones inmediatas, son útiles para el diagnóstico las pruebas cutáneas y la IgE específica a insulina, resultando positivas en el 40% de estos pacientes. Cuando se realiza el estudio, se deben probar varias insulinas
—pues existe una importante reactividad cruzada entre ellas debido a la gran similitud estructural de sus moléculas—, para luego poder elegir una alternativa, si es posible, para tratar al enfermo.

Si un paciente presenta reacciones locales, no se debe suspender el tratamiento con insulina. Se recomienda al enfermo que tome un antihistamínico o que varíe el lugar de administración, o el régimen de inyección a múltiples dosis; o bien que cambie a un análogo de insulina o utilice bombas de infusión. En caso de reacciones generalizadas, se debe sustituir por una insulina que haya dado un resultado negativo en las pruebas cutáneas y en la prueba de exposición controlada. Si todas las pruebas han sido positivas y, sólo si el paciente ha presentado una reacción alérgica de tipo inmediato, se puede realizar una desensibilización para lograr que el enfermo tolere la insulina necesaria.

¿Existe la alergia al yodo?

El yodo es un oligoelemento esencial, presente en muchos tejidos del organismo y necesario para la síntesis de hormonas tiroideas. Se ingiere con la dieta, a través de pescados, mariscos, carnes, sal yodada, etc. Como tal, el yodo no puede producir alergia, y lo que se conoce como alergia al yodo suele corresponder a: 1) dermatitis de contacto por el antiséptico povidona yodada (Betadine®); y 2) reacciones alérgicas y pseudoalérgicas a medios radiológicos de contraste yodado. Unas y otras no están relacionadas entre sí y probablemente no tienen nada que ver con el yodo. La alergia a pescados y mariscos ocurre por hipersensibilidad a sus proteínas, y tampoco es causa de su contenido en yodo.

¿Pueden producir reacciones alérgicas los medios de contraste yodados (MCY)?

Los MCY son sustancias que absorben los rayos X, y que se inyectan en una vena o una arteria para dar más contraste a los órganos en radiografías especiales; por ejemplo, del riñón (urografías) o del corazón (cateterismo cardíaco o coronariografía), así como en la tomografía axial computarizada (TAC o escáner).

Los MCY pueden originar reacciones de tipo alérgico, divididas en dos clases: 1) reacciones de hipersensibilidad o de mecanismo inmunológico; y 2) reacciones pseudoalérgicas o de mecanismo no inmunológico. Todas estas reacciones pueden ser a su vez inmediatas, si ocurren dentro de la primera hora tras la exposición al contraste; o tardías, si aparecen después.

Según su composición, los MCY pueden ser iónicos y no iónicos. Los primeros MCY que se utilizaron eran iónicos, con una elevada osmolaridad, y producían con frecuencia reacciones graves (0,1-0,4%) por un mecanismo no inmunológico. Con la introducción de los contrastes no iónicos (de baja osmolaridad), la incidencia de estas reacciones ha disminuido hasta el 0,02-0,04%, si bien, en un número importante de ellas se ha comprobado la existencia de un mecanismo inmunológico. Sin embargo, el índice de mortalidad es igual de bajo para los dos tipos de contraste (1/100.000).

¿Qué síntomas provocan las reacciones alérgicas a medios de contraste yodados (MCY) y qué personas tienen más riesgo de sufrirlas?

Las reacciones inmediatas a MCY pueden producir picor, urticaria-angioedema, síntomas respiratorios o choque (anafilaxia). Las reacciones tardías suelen presentarse como exantemas máculo-papulosos y, mucho menos frecuentemente, con manifestaciones más graves. Se consideran factores de riesgo para sufrir una reacción: haber sufrido ya una reacción previa; tener insuficiencia renal; presentar muchas enfermedades crónicas; o padecer de una rara patología llamada mastocitosis. No se consideran factores de riesgo: que el paciente sea alérgico al pescado o mariscos, ni que lo sea a la povidona yodada (Betadine®), o a otros medicamentos yodados como el yoduro potásico (utilizado en embarazadas para la prevención de bocio en el recién nacido) o el antiarrítmico amiodarona.

¿Cómo se diagnostican las reacciones alérgicas a medios de contrastes yodados (MCY) y cuál es la conducta indicada en estos casos?

El diagnóstico se lleva a cabo mediante pruebas cutáneas con lectura a los 15 minutos, 24 y 48 horas. Se deben realizar las pruebas con varios contrastes, pues se ha comprobado una reactividad cruzada variable entre ellos, sobre todo en el caso de reacciones tardías.

Si se ha sufrido una reacción con MCY se debe evitar, en lo posible, su uso. Pero a menudo es imprescindible su utilización, cuando los beneficios derivados de la exploración radiológica necesaria superan con mucho los riesgos de una nueva reacción adversa a MCY.

Si la reacción fue inmediata y con un contraste clásico (iónico), se reduce a un 1% la posibilidad de recurrencia de ésta, cuando se realiza la exploración radiológica necesaria con un MCY no iónico, y se aplica tratamiento antes de la prueba (premedicación) con corticoides y antihistamínicos. Si el contraste que causó la reacción inmediata era moderno, no iónico, se debe proceder a pruebas cutáneas con lectura inmediata. Si las pruebas son negativas se recomienda realizar pretratamiento y utilizar un contraste no iónico distinto del implicado. Si las pruebas son positivas con el MCY implicado, se debe recurrir a un MCY no iónico que haya presentado una prueba cutánea negativa.

Si el paciente ha sufrido una reacción tardía, hay que tener en cuenta que la premedicación no previene este tipo de reacciones. Se deben hacer pruebas cutáneas con lectura tardía con varios MCY, y realizar una prueba de exposición controlada con algún contraste de los que han presentado pruebas negativas, a fin de comprobar que el enfermo lo tolera.

¿Qué tipo de reacciones producen los fármacos antihipertensivos?

Los fármacos empleados para controlar la tensión arterial son de uso muy extendido, pues también sirven para el tratamiento de muchas enfermedades del corazón. Entre ellos destacan los del grupo de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA: captopril, enalapril, lisinopril y similares), por las reacciones tan características que generan. Pueden originar tos irritativa en el 15% de los pacientes, asma con una frecuencia diez veces menor y angioedema en el 0,1-0,7%. Estas reacciones no son causadas por un mecanismo inmunológico, sino que se deben a la acción de la bradiquinina que se acumula al no poderse degradar, por estar inhibido el enzima convertidor de la angiotensina (ECA). La tos aparece poco tiempo después de iniciarse el tratamiento con dichos fármacos, persiste a diario y desaparece al suspender el medicamento. El angioedema suele afectar cara, labios, lengua, úvula o laringe, y puede producir cuadros muy graves con compromiso respiratorio. Curiosamente, el angioedema no aparece a diario, aunque se siga tomando el fármaco, sino que sucede de forma esporádica y sin un desencadenante específico, lo que hace que el enfermo rara vez relacione el cuadro con el antihipertensivo; desaparece inmediatamente tras suspender el fármaco. Los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II: valsartán, losartán, irbesartán y similares) inducen con mucha menos frecuencia angioedema, y muy rara vez tos.

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Angioedema de lengua causado por antihipertensivos del grupo de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA). (Créditos, F. 119)

Los betabloqueantes (atenolol, propranolol y similares) rara vez producen reacciones alérgicas, pero deben evitarse o administrarse con precaución en pacientes con asma o cuadros de anafilaxia recidivante, ya que pueden empeorar su enfermedad. Los antagonistas del calcio (diltiazem, nifedipino y similares) ocasionan exantemas y otras erupciones cutáneas.

¿En qué consiste la hipersensibilidad a medicamentos anticonvulsivantes?

Los anticonvulsivantes (AC) se emplean sobre todo para el tratamiento de la epilepsia, pero también en otras enfermedades como los trastornos bipolares o las neuralgias. Los más usados han sido fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y el ácido valproico; aunque en los últimos años se han incorporado muchos nuevos medicamentos (primidona, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam y otros). A pesar de las importantes diferencias existentes en su estructura química, la mayoría de estos fármacos son capaces de provocar las mismas reacciones cutáneas, con una incidencia de hasta el 12%. Las reacciones suelen comenzar entre las 2-8 semanas de iniciado el tratamiento, y varían desde exantemas leves hasta reacciones muy graves con afectación multiorgánica y peligro mortal, como el síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes, el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica. Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, lamotrigina, etosuximida, primidona, gabapentina y, con menos incidencia, el ácido valproico suelen ser los responsables de estos cuadros.

El síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes se caracteriza por fiebre, exantema, adenopatías y afectación multiorgánica. Puede acompañarse de lesiones mucosas como aftas bucales, faringitis y conjuntivitis. Es frecuente la afectación hepática, que puede ir desde una hepatitis hasta una necrosis hepática fulminante. La mortalidad es del 10%. Si se realiza el diagnóstico de forma precoz y se retira el fármaco, se suele producir la recuperación total sin secuelas; pero a veces algunos síntomas pueden durar meses. Se ha observado una tendencia familiar en su presentación, por lo que los familiares en primer grado de los pacientes que han sufrido este síndrome deberían abstenerse de utilizar fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, oxcarbazepina y lamotrigina.

El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica se caracterizan por fiebre, y pérdida de extensas áreas de piel, como quemaduras y afectación de mucosas, lo que ocasiona  gran pérdida de líquidos, importantes alteraciones metabólicas e infecciones que hacen que estos cuadros tengan una mortalidad que alcanza hasta el 40% de los casos.

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Síndrome de Stevens-Johnson causado por fenitoína. (Créditos, F. 120)

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Necrólisis epidérmica tóxica causada por carbamazepina. (Créditos, F. 121)

En estos cuadros, el diagnóstico se realiza a través de la clínica y a veces puede confirmarse por pruebas cutáneas de parche. Tras retirar el fármaco, no se deben utilizar fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, lamotrigina y etosuximida. Los más seguros podrían ser la pregabalina, vigabatrina, topiramato y levetiracetam.

¿Pueden producir alergia los corticoides?

Los corticoides —a pesar de ser los fármacos de elección, junto con los antihistamínicos, en el tratamiento de la mayoría de las patologías alérgicas, por su potente acción antiinflamatoria e inmunosupresora— pueden suscitar reacciones alérgicas, aunque su incidencia es baja (0,1-0,3%), en relación con su amplio uso. En muchas ocasiones, estos cuadros son difíciles de diferenciar y pueden confundirse con la enfermedad de base para la que los corticoides han sido indicados. Se deben sospechar cuando aparecen reacciones sugestivas de alergia o se aprecia un empeoramiento de la enfermedad de base.

Cuando se administran por vía tópica, ciertos corticoides pueden producir cuadros de alergia de contacto (persistencia o empeoramiento de una dermatitis o conjuntivitis ya existente), en los que se ha demostrado un mecanismo de hipersensibilidad retardada, con pruebas de parche positivas. Los corticoides más frecuentes en este tipo de alergia de contacto son la hidrocortisona, la budesonida y el tixocortol. Cuando se administran por vía intravenosa o intramuscular pueden ocasionar, si bien en raras ocasiones, reacciones sistémicas inmediatas (urticaria, angioedema, broncoespasmo o anafilaxia) por un mecanismo de hipersensibilidad tipo I; y más raramente aún, reacciones sistémicas retardadas (exantemas o dermatitis). Los corticoides implicados con mayor frecuencia en este tipo de reacciones son el fosfato de hidrocortisona y el succinato de metilprednisolona. Los corticoides se clasifican en cuatro grupos en función de su estructura. En los casos de alergia de contacto, la reactividad cruzada es alta. Sin embargo, en las reacciones sistémicas inmediatas es baja, y se deben acometer pruebas de exposición controlada, tanto para obtener el diagnóstico como para comprobar la tolerancia a otros corticoides.

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Prueba cutánea de parche con fenilefrina positivo a las 48 horas. (Créditos, F. 122)

¿Qué colirios se hallan involucrados con más frecuencia en los cuadros de blefaroconjuntivitis alérgica?

La blefaroconjuntivitis, o inflamación de la conjuntiva y los párpados, es un motivo de consulta habitual, y a menudo ocurre por contacto con medicamentos. Este tipo de alergia se manifiesta por la aparición de una conjuntivitis o, si el paciente ya sufría de ella, por una falta de respuesta al tratamiento, quizá después de una ligera mejoría inicial. Puede originarla cualquier medicación aplicada sobre la superficie ocular, tanto a causa de los excipientes (parabenos, timerosal o cloruro de benzalconio), como por los principios activos: antibióticos, antiinflamatorios, anestésicos, etc. Los colirios midriáticos utilizados en las exploraciones oftalmológicas, especialmente la fenilefrina, son los fármacos tópicos que con más frecuencia producen alergia de contacto ocular. El diagnóstico se realiza mediante pruebas de parche.

Los pacientes con alergia a fenilefrina no pueden tomar otros fármacos del mismo grupo de alfabloqueantes (efedrina, pseudoefedrina), que no solo pueden estar contenidos en colirios, sino en preparados anticatarrales y descongestionantes nasales. Normalmente, toleran otros midriáticos como el ciclopentolato o la atropina.

¿Se puede ser alérgico a las vitaminas?

A pesar de su uso tan extendido, ya que no solo se utilizan como tratamiento médico sino que también se emplean para enriquecer un amplio número de alimentos, la alergia a las vitaminas es excepcional. Prácticamente sólo han sido descritas reacciones con vitamina B1, B6, B12, ácido fólico, vitamina K y el calcipotriol. El calcipotriol es un derivado de la vitamina D que se aplica como tratamiento tópico en la psoriasis y produce, con una frecuencia de hasta el 20%, dermatitis de contacto. El grupo de la vitamina B puede provocar reacciones con mayor frecuencia, sobre todo de tipo inmediato, que van desde picor hasta choque anafiláctico; la más alergénica de todas es la vitamina B1, que en algún caso excepcional ha resultado letal tras administración intravenosa. También la vitamina B12 puede desen­cadenar reacciones anafilácticas y producir reactividad cruzada en pacientes que presentan alergia de contacto al cobalto. La vitamina B6 causa sobre todo dermatitis de contacto, por su empleo en cosmética, en lociones capilares. La alergia al ácido fólico y otras vitaminas es extremadamente rara.

Resumen

  • Cualquier medicamento es capaz de ocasionar una reacción alérgica. No se puede saber por el tipo de reacción qué medicamento la ha producido. Por ello es muy importante, tras sufrir una reacción, apuntar el nombre del medicamento y los síntomas para poder informar al alergólogo.
  • Los responsables de las reacciones alérgicas son generalmente los principios activos de los medicamentos y sólo de forma muy ocasional los aditivos.
  • La insulina puede producir reacciones locales que no obligan a suspender el medicamento. En el caso de las reacciones sistémicas se debe suspender la insulina implicada y realizar un estudio que permita descubrir a qué insulina no es alérgico el paciente. Si el enfermo es alérgico a todas las insulinas, se puede realizar una desensibilización.
  • Las reacciones por los medios de contrastes yodados pueden estar producidas por un mecanismo inmunológico. Si es imprescindible volver a administrar uno de ellos, es necesario un estudio alergológico para saber cuál se puede utilizar y si es útil realizar un pretratamiento que pudiera prevenir la reacción.
  • Los antihipertensivos del grupo de los IECA inducen cuadros de angioedema que afectan cara, labios, lengua, úvula o laringe, que pueden ser muy graves. Su relación con el medicamento muchas veces no es sospechada por el enfermo, pues no se repite siempre que toma el fármaco.
  • Los fármacos que suelen originar las reacciones cutáneas más graves son los anticonvulsivantes.
  • Los corticoides, a pesar de su empleo como tratamiento en las enfermedades alérgicas, pueden producir reacciones alérgicas que son difíciles de diagnosticar y se pueden confundir con la enfermedad de base.
  • Las conjuntivitis alérgicas por fármacos son frecuentemente ocasionadas por los colirios para dilatar la pupila utilizados en las exploraciones oftalmológicas.

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