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6. Los genes, el medio ambiente y la alergia

Dr. Ignacio J. Dávila González

Médico especialista en Alergología. Servicio de Alergología del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca.
Profesor asociado de Alergología de la Universidad de Salamanca

Dra. María Isidoro García

Médico especialista en Bioquímica Clínica. Sección de Genética Molecular y Farmacogenética del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Profesora asociada de Medicina Molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Salamanca

¿Qué es un gen?

De acuerdo con el Diccionario de la Lengua Española, un gen es una «secuencia de ADN que constituye la unidad funcional para la transmisión de los caracteres hereditarios». Se trata de un neologismo acuñado a principios del siglo XX por el botánico danés Wilhelm Ludwig Johannsen a partir del lexema -gen-o/-a, (-γενής en el griego científico): «que genera».

El ADN está compuesto por una sucesión de compuestos químicos nitrogenados, unidos a una pentosa (azúcar de cinco átomos de carbono, desoxirribosa en este caso) y a un grupo fosfato. Estas tres moléculas constituyen un nucleótido. El ADN está constituido por millones de nucleótidos alineados en dos cadenas enfrentadas, unidas entre sí y dispuestas formando una doble hélice.

Un número determinado de nucleótidos compone un gen, y el conjunto de los genes de un organismo recibe el nombre de genoma. No toda la secuencia de nucleótidos forma parte de genes. Se calcula que el ser humano posee 3×109 pares de bases y solo alrededor de unos 80.000 genes. Se estima que el 95% del ADN es no codificante, es decir, no da lugar a un producto concreto. Los genes son los responsables de las características propias de cada individuo y también de algunas enfermedades.

¿Cuál es la estructura de los genes y qué importancia tiene en su función?

Un gen es una secuencia de ADN que incorpora las instrucciones necesarias para la producción de otras moléculas como las proteínas. Al igual que una sinfonía, el ADN podría ser considerado la partitura que contiene la información para que se ejecute la melodía. El ADN está formado por los denominados nucleótidos, que se podrían comparar con las notas de la partitura. Dentro de los genes se pueden distinguir unas regiones que se expresan, denominadas exones; y unas regiones denominadas intrones, que no se expresan, como los silencios de la partitura. Para sintetizar una proteína, el ADN se transcribe, es decir, da lugar a una molécula intermedia que se denomina ARN que, a su vez, tras una serie de modificaciones da lugar a la proteína; se dice que se traduce en la proteína correspondiente. Los exones, en general, constituyen las secuencias informativas, pues indican cómo se sintetizará la proteína, tienen la información para codificar una región concreta de la proteína; por tanto, se mantienen en el ARN maduro. Por su parte, los intrones son secuencias de ADN no codificantes; es decir, no sintetizan ninguna parte de la proteína y, en consecuencia, no se expresan en el ARN maduro. No obstante, ello no quiere decir que carezcan de importancia, como se ha pensado anteriormente, pues determinados cambios en las regiones intrónicas pueden influir en la proteína final. En la secuencia génica los intrones se alternan con los exones (véase figura 1). Los genes se localizan en los cromosomas.

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Se denomina herencia a la transmisión de los caracteres de un ser vivo a sus descendientes. (Créditos, F. 21)

¿Qué es un cromosoma?

El ADN está unido a unas proteínas denominadas histonas, y a otras proteínas denominadas no histónicas. Las histonas interaccionan de una forma determinada con el ADN constituyendo una unidad denominada nucleosoma. Se puede considerar que cada nucleosoma es como una cuenta de rosario cuyo hilo son los filamentos de ADN.
A partir de aquí se produce una serie de plegamientos de distinto nivel, originando complejos enrollamientos sobre un armazón proteico. El resultado final son pequeñas estructuras en forma de bastoncillos denominadas cromosomas y localizadas en el núcleo de la célula.

El número de cromosomas de las células no sexuales de los individuos de una especie es siempre el mismo y se denomina número diploide o 2n. Cada individuo recibe un cromosoma de su padre y otro de su madre; estos cromosomas son idénticos dos a dos (con la excepción de los cromosomas sexuales), y se denominan homólogos. El ser humano posee 46 cromosomas o 23 parejas, siendo cada uno de los cromosomas de la pareja heredado de uno de los
progenitores. Estas parejas de cromosomas contienen los mismos genes, localizados en las mismas ubicaciones (denominadas loci); es decir, los organismos diploides cuentan con dos copias de cada gen, cada una ubicada en uno de los cromosomas homólogos.

FIGURA 1. Representación esquemática del gen de la triptasa

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En marrón y numerados, los exones (entre ellos los intrones). En azul, la región promotora.

¿Cómo se heredan los caracteres y las enfermedades?

Se denomina herencia a la transmisión de los caracteres de un ser vivo a sus descendientes. Esta transmisión se realiza a través del material genético almacenado en el núcleo celular y, en el caso de los organismos superiores con reproducción sexuada, el descendiente recibirá caracteres de ambos progenitores. Estos caracteres están contenidos en los genes. La herencia puede ser monogénica o poligénica.

¿Qué es la herencia monogénica?

La herencia monogénica, denominada también mendeliana, está determinada por un único gen. Puede ser autosómica, si se localiza en cualquier cromosoma (denominado autosoma), excepto en los sexuales; o ligada al sexo, si el gen se localiza en los cromosomas sexuales, X e Y. Se denomina herencia autosómica dominante cuando el rasgo o la enfermedad se expresan aunque exista solo una copia del gen, mientras que en el caso de la herencia autosómica recesiva son necesarias dos copias, una de origen paterno y otra de origen materno, para que se exprese el rasgo o la enfermedad. Un ejemplo de herencia autosómica dominante es la enfermedad de Huntington, un trastorno progresivo del sistema nervioso. Son ejemplos de herencia autosómica recesiva la fibrosis quística o la hemocromatosis hereditaria.

La herencia es un poco más complicada en el caso de los cromosomas sexuales; en este caso, los varones poseen dos cromosomas distintos, el X y el Y, mientras que las mujeres tienen dos cromosomas X. En el caso de la herencia dominante ligada al X, la expresión de la enfermedad o el rasgo se manifiestan tanto en las mujeres homocigotas (con dos copias del gen iguales) como en heterocigotas (con dos copias del gen distintas), pero no se hereda de padre a hijo, lo que la diferencia de la herencia autosómica dominante. En el caso de la herencia recesiva ligada al X, raramente se descubre en mujeres (a menos que sean homocigotas), y normalmente afecta sólo a los varones. El ejemplo más clásico es la hemofilia A.

Por último, la herencia ligada al cromosoma Y se produce cuando afecta al cromosoma Y y únicamente se transmite de padre a hijo.

¿Qué es la herencia poligénica?

La herencia poligénica es aquella que se debe al efecto de varios genes, de forma que la expresión de un rasgo o enfermedad de herencia poligénica va a depender de la contribución de distintos de ellos. La manifestación visible del genotipo en un determinado ambiente se denomina fenotipo. Lo habitual es que pocos individuos expresen el fenotipo pleno y puedan existir muchas manifestaciones fenotípicas intermedias, constituyendo una variación continua, a diferencia de la herencia monogénica, en la que la variación es discontinua o discreta. Este tipo de herencia
se denomina también herencia compleja. En la herencia poligénica, el medio ambiente desempeña un papel importante, por lo que estas enfermedades se denominan multifactoriales. Ejemplos de herencia poligénica son la de los patrones de la huella digital, la altura, el color de los ojos y enfermedades crónicas frecuentes como la hipertensión, la diabetes mellitus o la enfermedad de Alzheimer. En estos casos, la combinación de alteraciones genéticas predispone a una determinada susceptibilidad ante factores ambientales.

¿Son hereditarias las enfermedades alérgicas?

Antes de considerar este aspecto, hay que hacer constar que, a efectos de la herencia, las enfermedades que se consideran alérgicas son la dermatitis atópica y la alergia respiratoria, bien como rinitis (con o sin conjuntivitis), bien como asma, o ambas. Ello es importante, porque otras entidades, como la alergia a los fármacos o la urticaria, se comportan de modo distinto.

La observación de que las enfermedades alérgicas presentan una agrupación familiar fue comunicada por primera vez por Cooke y Vander Veer en 1916, cuando compararon 504 individuos con enfermedad alérgica frente a 76 controles no alérgicos, y observaron que prácticamente la mitad de los pacientes alérgicos presentaba antecedentes familiares de alergia frente al 14% de los controles. Los estudios realizados en gemelos, monocigóticos y dicigóticos, han reafirmado el componente genético, puesto que la concordancia en los gemelos monocigóticos (que presentan idéntica carga genética) es superior a la de los gemelos dicigóticos. Ello implica que existe un componente hereditario, pero que además hay otros factores asociados que participan en el desarrollo de las enfermedades alérgicas

El patrón de herencia de las enfermedades alérgicas es el de las enfermedades genéticas complejas, en las cuales los factores genéticos y ambientales influyen no solamente en el desarrollo de la sensibilidad mediada por IgE, sino también en el desarrollo ulterior de síntomas clínicos a diferentes niveles, como la piel, la nariz o el pulmón.

¿Cómo se estudian los aspectos genéticos de las enfermedades?

Las enfermedades con un componente hereditario —entre las que se incluye, como se ha referido, la alergia— pueden evaluarse mediante la realización de diversos tipos de estudios. Los principales estudios son los de gen o región candidatos, la clonación posicional y los de asociación en genoma completo.

¿Qué son los estudios de gen o región candidatos?

Los estudios de gen o región candidatos se basan en la selección de un determinado gen o genes, que se consideran posibles candidatos implicados en el desarrollo de las enfermedades alérgicas a partir de determinadas pruebas o hechos, como pueden ser la función biológica, una expresión diferencial en los pacientes, la implicación en otras enfermedades fenotípicamente relacionadas, una ubicación en los tejidos afectos por la enfermedad, el tipo de célula implicada, o a partir de determinados hallazgos en modelos animales.

La ventaja de estos estudios es que desde el punto de vista biológico es plausible que el gen pueda potencialmente participar en la enfermedad y que, con frecuencia, se conozcan sus implicaciones funcionales. El principal inconveniente es que se limita a los genes que participan en la enfermedad, conocidos o postulados, excluyéndose así el descubrimiento de nuevos genes que puedan estar implicados.

¿Cuál ha sido el resultado de los estudios de gen candidato en la alergia?

Se ha realizado más de un millar de estudios que han evaluado la asociación con el asma y la alergia de polimorfismos ubicados en varios centenares de genes. Se denomina polimorfismo a variaciones génicas que se observan en
al menos un 1% de la población. Podríamos decir que
en un determinado punto de la partitura, una misma pieza puede tener una nota distinta, e intentamos descubrir si esa nota o notas son responsables de que la melodía sea diferente, de que nos encontremos frente a un paciente o un individuo sano.

Muchos de estos estudios han encontrado una asociación con determinados genes. Sin embargo, no se ha conseguido replicar en otras poblaciones, por varios motivos:

  • El desequilibrio de ligamiento, situación en la que el polimorfismo génico encontrado sería sólo un marcador de proximidad de la auténtica secuencia responsable, como si varias notas se encontraran juntas en la partitura con mayor frecuencia de lo que sería esperable y la nota que nosotros hemos detectado sólo es un marcador de otras notas que la acompañan.
  • La estratificación poblacional, que hace referencia a la presencia de variaciones génicas diferentes debidas simplemente a la existencia de ancestros diferentes; de este modo, si los casos y los controles no están emparejados de acuerdo al origen étnico de sus antecesores, pueden dar lugar a falsas asociaciones.
  • El error de tipo I, que llevaría a la detección de una falsa asociación, esto es, una asociación que no existe.
  • Los errores de tipo II, que se producen cuando no se detecta una asociación realmente existente.

Por todo ello, resulta esencial la replicación de los resultados de los estudios, es decir, que otros grupos de investigadores sean capaces de reproducir los resultados obtenidos previamente por otro grupo de investigación. En este sentido, es muy significativo lo que sucedió en un estudio en el que se intentó replicar, mediante otra metodología, la asociación de 39 genes candidatos, de los que se había descrito previamente su asociación con el asma y cuyos estudios habían cumplido unos requisitos estrictos de diseño y tamaño muestral y, además, se habían replicado previamente en al menos otro estudio. Sólo se pudo replicar la asociación de modo claro en 6 de los 39 genes y de modo limitado en otros 15 genes adicionales. Estos genes sí parecen estar claramente relacionados con el asma y se presentan en la tabla 1.

¿Qué es la clonación posicional?

La clonación posicional es un método de estudio que no parte de una hipótesis previa y que se inicia con el estudio de familias. Se basa en la existencia de marcadores conocidos que están distribuidos por todo el genoma y en los que se evalúa su ligamiento (esto es, si se coheredan) con el fenotipo que se esté investigando. Esto se puede realizar también en el genoma completo. Si se encuentra un marcador concreto, a continuación se realiza un estudio en profundidad de la región adyacente. Esto permite encontrar una región, generalmente de 20-30 millones de pares de bases (pb), donde alguno de sus genes estaría actuando como un factor predisponente de la enfermedad, de manera que los genes presentes en esa zona se convertirían en candidatos para un estudio más exhaustivo de su relación con la patología. La ventaja de este tipo
de estudios es que permite identificar nuevos genes y rutas concernientes a patologías complejas.

Tabla 1. Genes que con mayor probabilidad pueden estar implicados en el asma, según el estudio de Rogers y colaboradores

Replicación de SNP de genes mediante GWAS

Otros genes que muestran asociación con el asma

IRAK-3

IL10

PHF11

CHI3LI

IL10

NPPA

ITGB3

CTLA4

ORMDL3

DPP10

IL4R

INPP4A

MYLK

PAFAH

GPR154

FCERB1

GSTP1

IRAK-3

PHF11

PTGDR

ITGB3

¿Cuál ha sido el resultado de los estudios de clonación posicional en las enfermedades alérgicas?

En el caso de la alergia, se han encontrado varias regiones implicadas, si bien de escasa replicación en distintas cohortes, tanto de poblaciones similares como diferentes. El auténtico problema ha sido encontrar el gen implicado. Aun así, se han hallado algunos, que se reflejan en la tabla 2. La ventaja de estos estudios es que han revelado proteínas que no habían sido relacionadas con las enfermedades alérgicas, aportando así nuevas posibilidades etiopatogénicas.

¿Qué son los estudios de asociación en genoma completo?

Los estudios de asociación en genoma completo (GWAS, del inglés Genome-Wide Association Study) han supuesto un notable avance en la investigación genética de las enfermedades alérgicas. En este caso, mediante la tecnología de las micromatrices (microarrays), se pueden analizar cientos de miles de polimorfismos repartidos por todo el genoma, en busca de las variantes que se asocien a la susceptibilidad de padecer una determinada enfermedad compleja o alguno de sus síntomas. Este tipo de estudios permiten conocer genes candidatos relacionados con un riesgo moderado, y no necesitan reclutar y fenotipar gran número de familias, de modo que consiguen una potencia estadística superior para un mismo tamaño muestral. Sin embargo, estos estudios requieren muestras de gran tamaño y herramientas estadísticas que favorezcan procesar esa enorme cantidad de datos. La necesidad de trabajar con muestras tan grandes, independientemente de su buena caracterización, puede llevar a una enorme heterogeneidad en las influencias ambientales, muy importantes en el desarrollo de enfermedades complejas como el asma.

Tabla 2. Genes relacionados con la alergia, identificados mediante clonación posicional
y ligamiento en genoma completo

Gen

Denominación

Fenotipo asociado

ADAM33

Desintegrina y metaloproteasa 33

Asma

CHI3LI

Similar a quitinasa-1

Asma

DPP10

Dipeptidildepeptidasa 10

Asma

HLA-G

Complejo principal de histocompatibilidad clase I, G

Asma

PHF11

Proteína digitiforme PHD 11

Asma

PTDGR

Receptor de la prostaglandina D2

Asma

PLUAR

Receptor de uroquinasa, activador del plasminógeno

Asma

PCDH1

Protocadherina 1

Hiperreactividad bronquial

COL29AI

Colágeno tipo XXIX, alfa 1

Dermatitis atópica

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Imagen de un microarray: la intensidad de la señal indica el grado de hibridación. (Créditos, F. 22)

¿Qué han aportado los GWAS a la genética de las enfermedades alérgicas?

El desarrollo de este tipo de estudios ha supuesto una revolución en el conocimiento general de las enfermedades complejas; sin embargo, los resultados obtenidos hasta el momento no han sido tan relevantes como se esperaba a priori. No obstante, indican un avance muy notable. En la tabla 3 se especifican los principales genes implicados.

Tabla 3. Principales estudios de asociación en genoma completo (GWAS) en las enfermedades alérgicas

Cromosoma

Gen

Función

Fenotipo asociado

1q23

FCERIA

Subunidad alfa del receptor de
alta afinidad para la IgE

IgE total

2q12

ILR1

Implicado en la función de los linfocitos T colaboradores

Eosinofilia

Asma

5q12

PDE4D

Regulación de la contractilidad del
músculo liso de las vías respiratorias

Asma infantil

5q22

WDR36

Implicado en el ciclo celular, la transmisión de señales, la regulación génica y la apoptosis

Eosinofilia

Asma

5q23

RAD50

Implicado en la reparación y división celulares

IgE

Eccema atópico

Asma

6q23

MYB

Supervivencia, proliferación y
diferenciación de células madre hematopoyéticas

Eosinofilia

Asma

9q21

TLE4

Diferenciación de los linfocitos B

Asma infantil

9q24

IL33

Activación de mastocitos y linfocitos Th2

Eosinofilia

Asma

10q22

CTNNA3

Adhesión intercelular mediada por la cadherina E

Asma inducida por isocianatos

11q13

EMSY

Remodelación de la cromatina

Dermatitis atópica

17q12

ORMDL3

Desconocida

Asma de inicio en la infancia

17q21

GSDMB

Posiblemente implicada en la transmisión
de señales de TGF-beta

Asma infantil

¿Cuál es la influencia del medio ambiente en el desarrollo de las enfermedades alérgicas?

Aun así, con los más potentes estudios genéticos no se puede explicar el desarrollo de las enfermedades alérgicas de origen hereditario. Esta heredabilidad perdida ha de ser explicada por otros medios. En este sentido, desde principios del siglo xx y sobre todo a partir de su segunda mitad, especialmente en los países desarrollados, se ha observado un notable incremento de las enfermedades alérgicas, hasta el punto de adquirir proporciones epidémicas. Se considera que este período de tiempo es demasiado breve para que la causa subyacente sea una alteración genética. En 1989, Strachan formuló la hipótesis de la higiene, según la cual el aumento en la prevalencia de las enfermedades alérgicas se debe a una disminución en el número de infecciones que sufren los individuos, gracias a las políticas preventivas, al desarrollo de patrones de limpieza y al tratamiento antibiótico, entre otras posibilidades. El mecanismo subyacente sería que las enfermedades infecciosas inducirían una respuesta inmunitaria opuesta a la que se desencadena en las enfermedades alérgicas, por lo que su ausencia supondría un desequilibrio hacia el desarrollo de este tipo de respuestas. Aunque no está del todo demostrado que esta teoría sea cierta (y cuenta con algunos datos en contra), lo que parece cierto es que los factores ambientales desempeñan un papel relevante en el desarrollo de las enfermedades alérgicas.

¿Qué factores ambientales influyen en las enfermedades alérgicas?

No se conocen bien los factores ambientales que influyen en las enfermedades alérgicas. Los que se consideran más importantes son la exposición al humo del tabaco —activa o pasiva—, en especial en las etapas más precoces del desarrollo; los agentes contaminantes atmosféricos, especialmente el ozono; la exposición a alérgenos y la exposición a agentes microbianos. El caso de las infecciones víricas es más complejo.

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Entre los principales factores ambientales que influyen en las enfermedades alérgicas se halla la exposición al humo del tabaco (activa o pasiva), en especial en las etapas más precoces del desarrollo. (Créditos, F. 23)

Antes se ha mencionado que la exposición a microorganismos en determinadas etapas de la vida puede resultar protectora frente al desarrollo de enfermedades alérgicas. Sin embargo, hay estudios recientes que han observado que este aspecto puede estar matizado o influido por la carga genética del individuo. Así, dependiendo de un polimorfismo ubicado en el gen CD14 (que codifica la proteína CD14, que reconoce al lipopolisacárido bacteriano, proteína propia de las bacterias y que no se encuentra presente en el ser humano), los individuos pueden reaccionar con respuestas diferentes: los sujetos homocigotos para un determinado polimorfismo presentan menores niveles de IgE (y por tanto de alergia) cuando se exponen a niveles elevados de lipopolisacárido bacteriano; sin embargo, cuando se exponen a niveles bajos de éste, manifiestan niveles elevados de IgE. En la tabla 4 se exponen otros ejemplos de exposiciones ambientales y carga genética.

¿Qué es la epigenética?

No se sabe muy bien cómo las exposiciones ambientales pueden interaccionar con la predisposición genética, sin embargo recientemente se ha descrito un mecanismo denominado mecanismo epigenético. Se podría definir la epigenética, al menos desde un punto de vista funcional, como los procesos que alteran la expresión de un gen sin modificar la secuencia del ADN. Como se ha explicado previamente, el ADN constituye una estructura compleja, con unas proteínas denominadas histonas que lo rodean. Según sea la disposición de las histonas, el gen puede o no expresarse. Es decir, puede ejercer o no la función que tiene encomendada. Es como si un cirujano se calzara unas manoplas muy gruesas; evidentemente, no podría operar a menos que se las quitase. Existen otros mecanismos epigenéticos además de los ligados a las histonas, y que consisten en modificaciones químicas como la metilación del ADN entre otras. En definitiva, se cree que los distintos factores ambientales puedan actuar provocando modificaciones que afecten a la expresión de los genes sin variar la secuencia del ADN.

Tabla 4. Ejemplos de interacciones entre
medio ambiente y genes

Exposición ambiental

Gen

Tabaquismo (activo, pasivo o exposición intrauterina)

ADRB2, CD 14, GSTM1, GSTP1, IL13, IL1RN, LTA4, TGFB1, TLR2, TNF

Contaminantes atmosféricos

EPHX1, HMOX1, GSTM1, GSTP1, NOQ1, TNF, TNF/LTA

Moléculas de microorganismos (PAMPS)

CARD4, CD14, NPSR1, TLR2, TLR4

Son pocos los estudios que han examinado la influencia de la epigenética en las enfermedades alérgicas. Se ha observado que algunos factores de la dieta, como la ingestión de ácido fólico, pueden modular la metilación, y algunas investigaciones han relacionado la ingestión de ácido fólico, especialmente durante el embarazo, con el desarrollo posterior de enfermedades alérgicas. El tabaco es otro factor que se ha relacionado con la modulación de la metilación. También algunos medicamentos pueden producir cambios epigenéticos.

Prácticamente no hay estudios que hayan analizado modificaciones epigenéticas en las enfermedades alérgicas. En nuestro caso, en un estudio realizado en pacientes con asma, hemos podido observar diferencias interesantes en el patrón de metilación del ADN en un grupo de células sanguíneas denominadas linfocitos B en pacientes con asma alérgica, respecto a los pacientes con asma no alérgica.

Resumen

  • Las enfermedades alérgicas tienen un claro componente hereditario que debe conjugarse con una serie de factores ambientales para que se manifieste la enfermedad.
  • Los avances realizados en el campo de la genética de estas enfermedades han revelado la asociación de múltiples genes, cada uno de los cuales aporta un pequeño riesgo para desarrollar la enfermedad.
  • Sobre esta base de predisposición, en la cual pueden desempeñar un papel las interacciones génicas, hay determinadas influencias ambientales, especialmente en momentos concretos, que pueden hacer que se desarrolle el fenotipo. A esto hay que añadirle factores epigenéticos capaces de influir sobre la expresión génica.
  • Aunque se han producido importantes avances, queda todavía mucho camino por recorrer para que sea posible predecir no sólo quiénes desarrollarán alergia, sino a quiénes habrá que exponer o no y a qué influencias ambientales, para evitar que se manifieste la enfermedad.

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