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40. Enfermedades alérgicas raras

Dra. Dolores Hernández Fernández de Rojas

Médico especialista en Alergología. Jefe del Servicio de Alergia del Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia. Profesora asociada de Medicina de la Universidad de Valencia

¿Qué es la mastocitosis?

La mastocitosis es una enfermedad causada por la presencia de acúmulos anormales de mastocitos en tejidos del organismo como la piel, el pulmón, el hígado, etc. Los mastocitos, o células cebadas, son células que almacenan histamina, y otros mediadores químicos, y existen normalmente en todos esos tejidos en pequeñas cantidades. La mastocitosis —o proliferación anormal de mastocitos— se da en una de cada 20.000-40.000 personas, y afecta tanto a niños como a adultos, y tanto a mujeres como varones. Hay dos grandes grupos de mastocitosis: cutánea y sistémica.

¿Qué es la mastocitosis cutánea?

La mastocitosis cutánea es la forma más común de mastocitosis, caracterizada por el acúmulo de mastocitos exclusivamente en la piel. Se produce más frecuentemente en la infancia, no se acompaña de implicación en otros órganos, y tiene una evolución favorable, ya que las lesiones prácticamente desaparecen en la pubertad. La variedad más frecuente es la mastocitosis cutánea máculo-papular, también llamada urticaria pigmentosa. Esta enfermedad presenta lesiones fijas de coloración rojo-marronácea, con una característica clínica típica, denominada signo de Darier: las lesiones responden a la presión, de forma que con la fricción se convierten en habones. Las lesiones se encuentran de forma predominante en el tronco y rara vez en la cara, palmas y plantas de los pies. Dada la evolución favorable, no requiere más tratamiento que el sintomático, con antihistamínicos para aliviar el prurito y cuidado de la piel.

Menos frecuentes son la mastocitosis cutánea difusa, con afectación generalizada de toda la piel, que a veces presenta aspecto ampolloso y que puede acompañarse de más síntomas y complicaciones (hipotensión, diarrea, hemorragias gastrointestinales); y el mastocitoma solitario, con una lesión única, sobreelevada, de color rojo-marronáceo y con signo de Darier positivo. También se resuelven espontáneamente durante la infancia.

¿En qué consiste la mastocitosis sistémica?

La mastocitosis sistémica constituye un grupo heterogéneo de enfermedades malignas, raras, adquiridas y crónicas que aparecen habitualmente en la edad adulta. Suelen ser esporádicas, aunque se han descrito algunos raros casos familiares. Están relacionadas con una proliferación anormal de mastocitos en diferentes tejidos, incluida la médula ósea, con o sin afectación cutánea.

La sintomatología depende del número de órganos afectos. La manifestación cutánea es la más común (90%), con las típicas lesiones de urticaria pigmentosa, picor y episodios de enrojecimiento. Menos frecuentes son los síntomas digestivos: diarrea, dolores cólicos en el abdomen o úlcera gástrica. En una cuarta parte de los casos se producen episodios de anafilaxia, inducidos por la liberación masiva de productos presentes en los mastocitos: histamina, triptasa, leucotrienos, prostaglandinas y heparina. Estas sustancias pueden causar síncopes recurrentes, dolor de cabeza, enrojecimiento y, a veces, hipotensión; síntomas característicos del choque anafiláctico. Los episodios de anafilaxia se pueden desencadenar por distintos factores, desde la toma de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) hasta la picadura de insectos himenópteros (avispas y abejas).

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Mastocitosis. (Créditos, F. 143)

De forma menos frecuente se pueden producir síntomas neuropsiquiátricos, osteoporosis que puede ocasionar fracturas; y más raramente aún, aumento del tamaño del hígado y del bazo, así como molestias musculares, como dolor y fatiga.

¿Cómo se diagnostica la mastocitosis?

Una biopsia cutánea en la que se demuestre la presencia de acúmulos de mastocitos en la dermis es suficiente para el diagnóstico de la mastocitosis cutánea.

Para establecer el diagnóstico de mastocitosis sistémica es necesaria la realización de una biopsia de médula ósea, y la cuantificación del nivel de triptasa en el suero. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido un criterio mayor (la presencia de infiltrados densos de más de quince mastocitos en la médula ósea) y cuatro criterios menores: más de un 25% de mastocitos defectuosos, mutación en el gen que codifica el llamado receptor KIT (o gen c-KIT), expresión del marcador CD2 y/o CD25 en los mastocitos, y un nivel de triptasa superior a 20 ng/ml. El diagnóstico de mastocitosis sistémica se establece con la presencia del criterio mayor, o bien con tres criterios menores.

TABLA 1. Afectación en la mastocitosis sistémica por aparatos

Piel

Urticaria pigmentosa

Prurito

Enrojecimiento

90%

82%

56%

Aparato digestivo

Diarrea

Dolor abdominal

Ulcera gástrica

35%

30%

20%

Afectación general

Anafilaxia

23%

Huesos

Osteoporosis

18%

Sistema nervioso

Alteraciones neuropsiquiátricas, cefalea, depresión, trastornos cognitivos

23%

Hígado, bazo

Aumento del tamaño del hígado

Aumento del tamaño del bazo

12%

8%

Músculos

Dolor, fatiga

Desconocido

Para estudiar la extensión de la proliferación de mastocitos se usan técnicas de imagen médica (radiografía, ecografía, escáner, densitometría) con el fin de detectar el aumento de tamaño de los ganglios linfáticos, la presencia de lesiones óseas y la pérdida del calcio óseo. También se pueden realizar endoscopias y biopsias del tubo digestivo con el fin de detectar infiltración de mastocitos en las paredes del tubo digestivo, o en las úlceras o zonas de sangrado que se puedan observar.

En los niños con mastocitosis cutánea normalmente no es necesaria la realización de una biopsia de médula ósea, salvo que existan de forma asociada un aumento del tamaño del hígado y/o bazo o ganglios linfáticos; alteraciones en los recuentos de células de la sangre periférica; o bien que los niveles de triptasa superen los 20 ng/ml.

¿Hay diferentes tipos de mastocitosis sistémica?

Dependiendo de la extensión y agresividad de la enfermedad, se distinguen diversas variantes de mastocitosis. La más frecuente (90%) es la denominada mastocitosis sistémica indolente, con un grado bajo de afectación de la médula ósea (menor del 5%). Habitualmente, los pacientes sufren alteración cutánea (urticaria pigmentosa), así como aumento de tamaño del hígado y bazo, y afectación gastrointestinal. El nivel de triptasa en el suero suele ser mayor de 20 ng/ml, pero un nivel normal no descarta esta forma de mastocitosis. Los pacientes con mastocitosis sistémica indolente tienen una esperanza de vida normal. Se suelen realizar controles anuales que incluyen analítica completa de sangre, nivel de tripasa y densitometría ósea para la evaluación de la osteoporosis.

Hay otras variantes de mastocitos con peor pronóstico: aquellos casos con mayor infiltración de la médula ósea por mastocitos (más del 30%) y niveles de triptasa persistentemente muy elevados (superiores a 200 ng/ml), asociando aumento del tamaño del hígado, bazo o ganglios linfáticos. La mastocitosis se puede presentar también asociada a otras patologías hematológicas (síndromes mielodisplásicos, leucemias y linfomas). En estos casos, el tratamiento adecuado de estas enfermedades no mejora la mastocitosis.

Las formas más agresivas de mastocitosis son extremadamente raras y tienen un mal pronóstico, con una supervivencia de 48 meses para la mastocitosis sistémica agresiva, que es un proceso agudo que cursa con anomalías en la formación de células sanguíneas en la médula ósea, aumento de tamaño del hígado y bazo, y diarreas crónicas por infiltración de mastocitos en el estómago e intestino; con síndrome de malabsorción que causa pérdida de peso y disminución de calcio óseo, con posibilidad de fracturas. La leucemia de mastocitos tiene peor pronóstico, con una supervivencia de 12-24 meses. En la sangre periférica, más del 10% de las células, y en la médula ósea más del 20% son mastocitos con signos de malignidad.

¿Cómo se trata la mastocitosis?

El tratamiento de la mastocitosis depende del tipo de enfermedad y los síntomas que se asocian. Los antihistamínicos H1 son utilizados para aliviar el picor y otras molestias cutáneas. Los antihistamínicos H2 (como la ranitidina) son efectivos en el control de las molestias relacionadas con las úlceras gástricas. Para estas molestias también se pueden prescribir otros medicamentos como el omeprazol o análogos. En caso de dolor abdominal se pueden utilizar espasmolíticos.

Si se producen episodios de anafilaxia tras picaduras de insecto o toma de antiinflamatorios, es importante el tratamiento inmediato con adrenalina, por lo que se recomienda llevar dispositivos para la autoadministración de este fármaco. Si las molestias son persistentes, puede hacerse uso de fármacos estabilizadores de los mastocitos, como el cromoglicato disódico, el ketotifeno o inhibidores de los leucotrienos. Habitualmente, se utilizan estos fármacos en la mastocitosis indolente, reservando otras formas de tratamiento más agresivas para el resto de las formas de mastocitosis.

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Edema de mano en paciente con angioedema hereditario. (Créditos, F. 144)

Los corticoides aplicados sobre la piel son efectivos para el tratamiento cosmético de las lesiones cutáneas, y pueden administrarse de forma sistémica cuando hay malabsorción de nutrientes por afectación del tubo digestivo. Para tratar la osteoporosis se utilizan calcio, vitamina D y bifosfonatos.

¿Qué es el angioedema hereditario?

Es un trastorno genético raro que se ha relacionado con la deficiencia (angioedema de tipo I) o disfunción (angioedema de tipo II) de una proteína llamada inhibidor de la primera fracción del complemento, o C1-inhibidor (C1-INH). Esta proteína participa de forma natural, regulando procesos como la permeabilidad de los vasos sanguíneos y la coagulación. En los pacientes afectos se detectan alteraciones en el gen del C1-INH que se heredan de padres a hijos, implicando a todas las generaciones. Existe otra forma de angioedema hereditario con normalidad de la proteína C1-INH, que se da en mujeres, en relación con la gestación y tratamientos hormonales (angioedema de tipo III). Esta forma de angioedema se ha relacionado con un aumento de actividad en el factor XII de la coagulación, y en algunos casos, se han detectado mutaciones en el gen que lo codifica.

El mecanismo por el cual estas alteraciones genéticas conducen a la formación de edemas implica la participación de una sustancia, la bradicinina, responsable de la dilatación de los vasos sanguíneos y el aumento de su permeabilidad, que da lugar a la salida de los fluidos hacia los tejidos.

La prevalencia de esta enfermedad se ha estimado entre 1/10.000 y 1/50.000 sujetos en todo el mundo. Afecta tanto a hombres como a mujeres, sin diferencias en cuanto a la raza, y se hereda de generación en generación. La mayoría experimenta el primer ataque de angioedema durante la infancia o adolescencia, y sigue experimentándolos a lo largo de toda su vida. Pueden desencadenarse por múltiples factores, como extracciones dentarias; infecciones (catarros de vías respiratorias, infecciones digestivas); cambios hormonales (en las mujeres el 30% de los ataques se relacionan con la menstruación o período premenstrual); el estrés y el nerviosismo; la exposición al frío; y algunos medicamentos, como los estrógenos y algunos hipotensores (los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o IECA).

Tabla 2. Diagnóstico del angioedema hereditario

Tipos

Frecuencia

Hallazgos analíticos

Otros

Angioedema hereditario

Tipo I

85%

↓C1-INH, ↓C4, función de C1-INH normal

Mutaciones Gen del C1-INH (Cromosoma 11)

Tipo II 15% C1-INH normal, ↓C4, ↓función de C1-INH Mutaciones Gen del C1-INH (Cromosoma 11)
Tipo III Desconocido C1-INH, C4 y función de C1-INH-normales Mutaciones Gen del FXII (Cromosoma 5)

¿Cómo se manifiesta el angioedema hereditario?

Los edemas aparecen principalmente en la piel, en la mucosa del tubo digestivo y en las porciones superiores del tracto respiratorio (la afectación de la laringe es la más grave, puesto que puede condicionar episodios de insuficiencia respiratoria e incluso la muerte por asfixia). En la mayoría de las ocasiones, los síntomas son leves y transitorios, progresando a lo largo de 12 a 36 horas, y luego remitiendo gradualmente en un plazo de 2 a 5 días. Los síntomas cutáneos son los más comunes y, aunque a veces muy desfigurantes, no suelen ser peligrosos. La afectación de la cara, genitales y extremidades suele ser lo más frecuente, aunque puede afectar a cualquier zona. El edema puede ser doloroso, y comienza con un peculiar hormigueo e irritación, seguido por la hinchazón y sensación de opresión en las próximas dos o tres horas. Este edema aumenta durante las primeras 24 horas, y disminuye en las 48-72 horas siguientes, sin dejar secuelas (la piel aparece de nuevo con aspecto y textura normal). En el 25% de los pacientes, los principales síntomas son los gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea), que pueden prolongarse a lo largo de varios días. Los ataques laríngeos se pueden producir de forma aislada o en asociación con hinchazón de labios, lengua, úvula o paladar blando. El edema laríngeo ocurre en el 50% de los pacientes a lo largo de la vida; es menos frecuente en pacientes mayores de 45 años; y como ya se ha comentado, puede ocasionar una obstrucción de la vía respiratoria y, potencialmente, incluso la muerte por asfixia.

¿Cómo se diagnostica el angioedema hereditario?

Una vez recogida la historia detallada de los ataques presentados, así como de los antecedentes familiares, el diagnóstico se apoya en pruebas de laboratorio que confirmen la disminución en plasma de los niveles de la proteína C1-INH o bien de su capacidad funcional. La fracción C4 del complemento se encuentra siempre por debajo del nivel normal. Se han definido tres tipos de angioedema hereditario: el angioedema de tipo I, que supone el 80-85% de los casos y se caracteriza por valores disminuidos o ausentes de la proteína C1-INH funcional; el angioedema de tipo II, que supone el 20-25% de los casos y se caracteriza por valores normales o aumentados de la proteína C1-INH, que no es funcionante; y el angioedema de tipo III, un trastorno aún más raro, también familiar, que afecta a las mujeres y que cursa con valores normales y función conservada del C1-INH, cuyo gen no presenta alteración alguna. En este tipo de angioedema, los brotes se relacionan con la actividad estrogénica (terapias hormonales, gestación), y se producen mutaciones en el gen del factor XII de la coagulación, cuya activación continua sería responsable de los ataques.

Las fracciones C3 y C1q del complemento se pueden encontrar disminuidas en caso de angioedema adquirido (no hereditario), asociado a patologías autoinmunes o tumorales.

¿Cómo se trata el angioedema hereditario (AEH)?

En la actualidad, el AEH no tiene cura. Las modalidades de tratamiento se centran en proporcionar alivio rápido de los ataques y en su prevención. Es característica la escasa respuesta a los tratamientos habituales empleados en las enfermedades alérgicas (antihistamínicos, corticoides y adrenalina). Como terapia de mantenimiento, se han utilizado andrógenos atenuados (danazol, estanozolol), con el fin de estimular la síntesis hepática del C1-INH (en las mujeres pueden acarrear efectos virilizantes) y agentes antifibrinolíticos, si bien éstos pueden inducir fenómenos de trombosis. Las terapias más efectivas se basan en la reposición de la proteína deficitaria (C1-INH) mediante la administración de concentrados obtenidos del plasma; o bien fármacos que inhiben la bradicinina, bloqueando así su acción vasodilatadora o desencadenante del aumento de la permeabilidad vascular. Estos medicamentos se administran típicamente cuando se inicia el ataque agudo y son altamente efectivos en el control rápido de los síntomas.

El pronóstico de esta enfermedad es variable. Una vez los brotes comienzan, generalmente continúan durante toda la vida del paciente; dependen de factores intercurrentes como infecciones, factores psicológicos, hormonales, etc. Aún hoy en día se producen casos de muerte como consecuencia de asfixia por brotes laríngeos. Dada la potencial gravedad de los ataques y el relativo desconocimiento de esta enfermedad y sus consecuencias en los servicios de Urgencias, se recomienda que los pacientes afectados dispongan de la medicación necesaria para controlar los episodios potencialmente graves, así como instrucciones sobre su uso.

¿En qué consiste el síndrome de Churg-Strauss?

Se trata de una vasculitis, es decir, un proceso inflamatorio que afecta a los vasos sanguíneos, y en el que participan de forma predominante los eosinófilos. Se da por igual en hombres y mujeres; ocurre en las edades medias de la vida, y no se conoce su causa. Clínicamente, se manifiesta con rinitis y asma, pero puede implicar a cualquier sistema, incluido el cardiovascular, gastrointestinal, renal y el nervioso central.

Los síntomas se desarrollan en una secuencia de fases:

  1. La fase prodrómica, caracterizada por enfermedad alérgica con manifestaciones de rinitis y asma.
  2. En la fase eosinofílica aparece eosinofilia en sangre e infiltración eosinofílica de múltiples órganos, especialmente el pulmón y el tracto gastrointestinal. Casi el 40% de los pacientes presentan infiltrados pulmonares, asma y eosinofilia.
  3. Finalmente, se produce la fase de vasculitis, con afectación generalizada de los vasos sanguíneos de pequeño y mediano calibre. Suele traducirse en síntomas y signos generales: fiebre, pérdida de peso, malestar general y cansancio. Además, según los órganos afectados puede aparecer asma grave, sinusitis; afectación neurológica periférica única o múltiple (mononeuritis, polineuropatía); afectación cutánea (púrpura, urticaria); cardiovascular (pericarditis, infarto), gastrointestinal (gastroenteritis eosinofílica, dolor abdominal, diarrea, hemorragia digestiva).

¿Cómo se diagnostica y trata el síndrome de Churg-Strauss?

El diagnóstico de sospecha se establece tras la observación de los hallazgos clínicos típicos (eosinofilia periférica igual o superior a 1.500/microL en pacientes que presenten rinitis y asma alérgicas), y se confirma mediante la biopsia de cualquiera de los órganos afectos. La detección en sangre de anticuerpos anticitoplásmicos (ANCA) apoya el diagnóstico. Otros hallazgos encontrados con frecuencia son las alteraciones en los estudios radiológicos del tórax, alteraciones funcionales respiratorias detectables en la espirometría (patrón obstructivo similar al encontrado en el asma), y alteraciones analíticas: la marcada eosinofilia es característica; pero pueden encontrarse otras alteraciones, como anemia, aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), elevación de la IgE total, hipergammaglobulinemia o positividad del factor reumatoide. El tratamiento se inicia con la administración de corticoides sistémicos en dosis de 1 mg/kg de peso. En caso de falta de respuesta se asocia ciclofosfamida. La respuesta es habitualmente aceptable, aunque se han descrito casos de evolución fulminante con mortalidad elevada.

¿Qué son los síndromes hipereosinofílicos?

Son un grupo de trastornos marcados por una importante sobreproducción de eosinófilos, que circulan en la sangre y se infiltran en algunos órganos. La liberación de sustancias presentes en el interior de estos eosinófilos causa daño en los tejidos implicados. No se conoce generalmente la causa que conduce a la hipereosinofilia, y su prevalencia es desconocida. La mayoría de los pacientes son diagnosticados entre los 20 y los 50 años de edad, pero también se pueden encontrar en la infancia. Hay varias formas, una que se produce casi de forma exclusiva en hombres; y otra, de causa desconocida, que aparece tanto en hombres como en mujeres. La sintomatología es muy variada, tanto en el tipo de manifestaciones como en su gravedad. Los órganos más frecuentemente afectados en el momento del diagnóstico son la piel (37%), el pulmón (25%), el sistema gastrointestinal (14%) y el corazón (5%); la miocarditis eosinofílica es la principal causa de morbilidad y mortalidad.

¿Cómo se diagnostican y tratan los síndromes hipereosinofílicos?

Todos los síndromes hipereosinofílicos cumplen tres criterios: 1) la presencia de eosinofilia periférica superior a 1.500/microL en al menos dos ocasiones; 2) haber descartado otras causas de eosinofilia, como las parasitosis; y 3) presencia de signos y/o síntomas de alteración de los órganos afectos. Por ello, según los síntomas, se realizarán diferentes exploraciones: analítica de sangre; electrocardiograma y ecocardiograma; pruebas de función pulmonar; estudios radiológicos de tórax y abdomen y biopsias cuando esté indicado. Si no hay afectación de órganos, el curso puede ser benigno y por lo tanto no se requiere tratamiento. En contraste, algunos pacientes con estos síndromes —particularmente aquellos con un defecto genético (mutación F1P1L1/PDGFRA)— pueden sufrir un curso extremadamente agresivo, con complicaciones incapacitantes y un riesgo de mortalidad elevado, en ausencia de terapia. Por lo tanto, la decisión del tratamiento está basada en el tipo de paciente, así como en los hallazgos de laboratorio y los resultados de los análisis mutacionales. El objetivo de la terapia es reducir los signos y síntomas de la enfermedad, así como mantener los niveles de eosinófilos por debajo de 1.500/microL, y de esta forma prevenir la evolución hacia la disfunción de órganos afectados. El tratamiento más común es un fármaco inhibidor de la tirosina quinasa (imatinib), y corticoides, solos o en combinación. El trasplante de médula ósea es una opción para los pacientes a los que la terapia farmacológica no resulta útil.

¿En qué consisten las esofagitis y gastroenteritis eosinofílicas?

Se trata de una inflamación crónica del tubo digestivo, que habitualmente se localiza en el esófago, y que se manifiesta inicialmente con vómitos frecuentes, dolor abdominal y problemas de alimentación, todo lo cual puede conducir a la desnutrición. Está causada por la infiltración eosinofílica de la pared del tubo digestivo. A lo largo de los años pueden presentarse síntomas sugestivos de reflujo gastrointestinal, problemas en la deglución (dificultad para tragar) y episodios de atragantamiento (impactación esofágica).

Se trata de una enfermedad rara, con prevalencia en aumento, que requiere para su diagnóstico la realización, a veces repetida, de esófago-gastroscopia y biopsia de la mucosa. Dos tercios de los pacientes padecen alguna enfermedad alérgica asociada (rinitis, asma, dermatitis atópica) y hasta un 25% presenta alergia alimentaria concomitante. Es más, hasta el 90% de los pacientes mejora con una dieta elemental. Por todo ello, se considera importante la realización de pruebas alérgicas, con el fin de proporcionar orientaciones dietéticas más precisas.

Si el tratamiento dietético no controla las molestias, se pueden utilizar los corticoides tópicos (tragando el aerosol que se genera con los inhaladores presurizados que se emplean para el tratamiento del asma). Los corticoides sistémicos son eficaces, pero no se recomiendan a largo plazo. Otros tratamientos (estabilizadores de los mastocitos, agentes que bloquean los receptores de los leucotrienos, anticuerpos monoclonales anti-IgE) no han mostrado eficacia. Actualmente se ensaya un nuevo tratamiento, con el objetivo de bloquear la interleuquina 5 (IL-5), responsable de la inflamación eosinofílica.

Resumen

  • Se consideran enfermedades raras las que además de ser muy poco frecuentes pueden amenazar la vida o conducir a procesos crónicos muy debilitantes. Las enfermedades alérgicas raras no tienen un mecanismo alérgico evidente, pero sí manifestaciones clínicas muy similares a las de los procesos alérgicos más comunes.
  • La mastocitosis está producida por la presencia de acúmulos de mastocitos en la piel y en diversos órganos, que pueden producir síntomas muy variados. La mastocitosis cutánea afecta fundamentalmente a los niños y es la más frecuente y de mejor pronóstico.
  • El angioedema hereditario es un trastorno genético raro, que se manifiesta clínicamente por episodios recurrentes de edema y/o dolor habitualmente abdominal. Ocasionalmente, cuando se afectan las vías respiratorias superiores, los ataques de edema pueden causar la muerte por asfixia.
  • El síndrome de Churg-Strauss es un proceso inflamatorio que afecta a los vasos sanguíneos, se presenta en pacientes con rinitis y asma, y puede implicar a cualquier sistema, incluyendo el cardiovascular, gastrointestinal, renal y nervioso central. Otras enfermedades raras se relacionan con la infiltración de tejidos por células eosinófilas, como el síndrome hipereosinofílico y las esofagitis y gastroenterocolitis eosinofílicas. La liberación de sustancias presentes en el interior de estos eosinófilos causa daño en los órganos afectos.

Bibliografía

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